Des coacervats riches en histidine pour les colles de mouleHistidine-rich coacervates for mussel glues
Mathieu Rivard, Alexandre Poulhazan, Max Renner-Rao, Emilie Duthoo, Patrick Flammang, Franziska Jehle, Daniel Jackson, Matthew J. Harrington
Premier article de ce projet. La suite est en cours.The first paper from this project. More is in progress.
Figure · De la sécrétion des vésicules de plaque (pH ~3) à la coalescence en réseau poreux (pH > 6.5), jusqu'à la réticulation His–métal et DOPA au contact de l'eau de mer (pH ~8).Figure · From plaque vesicle secretion (pH ~3) to coalescence into a porous network (pH > 6.5), through to His–metal and DOPA cross-linking on contact with seawater (pH ~8).
La moule fabrique sous l'eau une colle qui défie la chimie des adhésifs. Nous identifions mefp-12, une nouvelle protéine riche en histidine (~80 kDa, 9 mol% His) dans la plaque du byssus de Mytilus edulis. Par RMN, nous montrons que l'histidine (pKa 6,2) et la tyrosine pilotent une séparation de phase liquide–liquide induite par le zinc, puis leur solidification en un réseau poreux.The mussel builds an underwater glue that defies adhesive chemistry. We identify mefp-12, a new histidine-rich protein (~80 kDa, 9 mol% His) in the byssus plaque of Mytilus edulis. By NMR, we show that histidine (pKa 6.2) and tyrosine drive zinc-induced liquid–liquid phase separation, then solidification into a porous scaffold.
La séparation de phase liquide–liquide (LLPS) est une stratégie évolutive convergente. De l'élastine des artères au bec de la seiche, des dizaines d'organismes stockent leurs précurseurs protéiques sous forme de condensats fluides : des gouttelettes riches en protéines qui restent liquides jusqu'au moment précis de l'assemblage, puis se solidifient sous l'effet d'un stimulus chimique ou mécanique.Liquid–liquid phase separation (LLPS) is a convergent evolutionary strategy. From arterial elastin to the squid beak, dozens of organisms store their protein precursors as fluid condensates, protein-rich droplets that stay liquid until the precise moment of assembly, then solidify in response to a chemical or mechanical trigger.
D'après : Harrington, Mezzenga & Miserez, Nature Reviews Bioengineering 2024.After: Harrington, Mezzenga & Miserez, Nature Reviews Bioengineering 2024.
Parmi les vingt acides aminés naturels, l'histidine est le seul dont le pKa (≈ 6,2) tombe dans la fenêtre physiologique 5–8, là où le pH bascule entre le compartiment sécrétoire de la moule et l'eau de mer. C'est un commutateur chimique directement encodé dans la séquence protéique.Among the twenty natural amino acids, histidine is the only one whose pKa (≈ 6.2) falls within the physiological window of 5–8, where the pH switches between the mussel's secretory compartment and seawater. It is a chemical switch encoded directly in the protein sequence.
- pH ~3His protonée → charge + → répulsion → protéines solubles dans les vésicules de stockageHis protonated → + charge → repulsion → proteins soluble in storage vesicles
- pH 6.5His déprotonée → coordination monodentate Zn²⁺ → LLPS → réseau poreux fluideHis deprotonated → monodentate Zn²⁺ coordination → LLPS → fluid porous network
- pH 8Imidazolate pontant deux Zn²⁺ → réticulation rigide → colle solidifiée au contact de l'eau de merImidazolate bridging two Zn²⁺ → rigid crosslinks → glue solidified on seawater contact
La même logique His–pH est retrouvée dans le bec de seiche (HBPs avec motif GHGXY) et dans le cœur du byssus (domaines His-riches des preCols) : une solution évolutive convergente à un même problème d'ingénierie.The same His–pH logic is found in the squid beak (HBPs with GHGXY motif) and in the byssus core (His-rich domains of preCols): a convergent evolutionary solution to the same engineering problem.
Courbe de titration ¹⁵N NMR de mefp-12 · pKa His = 6,21 ± 0,03mefp-12 ¹⁵N NMR titration curve · His pKa = 6.21 ± 0.03
Éjectées à pH acide, les protéines coalescent quand le pH remonte, formant un coacervat poreux ; au contact de l'eau de mer, les liaisons histidine–zinc figent la structure en colle solide.Ejected at acidic pH, the proteins coalesce as pH rises, forming a porous coacervate; on contact with seawater, histidine–zinc bonds lock the structure into a solid glue.
RMN solution (800 MHz, ¹H–¹³C/¹⁵N HSQC) et RMN de l'état solide (600 MHz, 15 kHz MAS) : trois états de mefp-12 : désordonné (pH 4,3), coacervat (pH 6,3), solide (pH 8). Le glissement Cα de +2,0 ppm en solide confirme la structuration en hélice α. Les résidus His et Tyr perdent spécifiquement leur intensité à la coacervation.Solution NMR (800 MHz, ¹H–¹³C/¹⁵N HSQC) and solid-state NMR (600 MHz, 15 kHz MAS): three states of mefp-12: disordered (pH 4.3), coacervate (pH 6.3), solid (pH 8). The Cα +2.0 ppm shift in the solid confirms α-helical structure formation. His and Tyr residues specifically lose intensity upon coacervation.
De la sécrétion vésiculaire (pH 3, His protonée) à la coacervation (pH 6,5, coordination Zn–His monodentate) jusqu'à la solidification (pH 8, pont imidazolate His reliant deux Zn²⁺). Les protéines DOPA restent fluides dans les pores et assurent l'adhésion de surface.From vesicular secretion (pH 3, protonated His) to coacervation (pH 6.5, monodentate Zn–His coordination) through solidification (pH 8, His imidazolate bridging two Zn²⁺). DOPA-rich proteins remain fluid in the pores and handle surface adhesion.
Comprendre comment la nature fabrique ses colles ouvre la voie à de nouveaux matériaux. Depuis une décennie, des groupes de recherche utilisent ces principes pour concevoir des peptides et polymères bio-inspirés aux propriétés remarquables.Understanding how nature makes its glues points toward new materials. For the past decade, research groups have used these principles to design bio-inspired peptides and polymers with remarkable properties.
Exemples tirés de Harrington, Mezzenga & Miserez, Nat Rev Bioengineering 2024, Table 1.Examples from Harrington, Mezzenga & Miserez, Nat Rev Bioengineering 2024, Table 1.
Entre 2024 et 2026, la recherche sur les coacervats a franchi un tournant : du simple constat de séparation de phase vers une logique de conception fonctionnelle. Les peptides courts à séquence définie (plus simples que les protéines entières) reproduisent désormais les comportements clés des condensats biologiques, ouvrant la voie à des systèmes programmables pour la catalyse, la délivrance et les protocellules synthétiques.Between 2024 and 2026, coacervate research turned a corner: from cataloguing phase separation toward function-first design. Short, sequence-defined peptides (simpler than full proteins) now reproduce key biological condensate behaviors, enabling programmable systems for catalysis, delivery, and synthetic protocell applications.
Les peptides synthétiques de type (GHGXY)₄ (directement inspirés des protéines His-riches du bec de seiche) illustrent comment un seul résidu contrôle un coacervat entier : substituer la leucine (hydrophobe) par la valine produit des gouttelettes plus petites et moins stables, sans que la chiralité n'entre en jeu. Le groupe Miserez (NTU, Singapour) a montré qu'une mutation d'un seul acide aminé modifie les propriétés viscoélastiques de ces condensats, confirmant que la logique de séquence opère à l'échelle du résidu. C'est précisément ce que nous observons pour mefp-12, où l'histidine (commutateur de pH) et la tyrosine (empilement π–π) gouvernent ensemble la LLPS et la solidification.(GHGXY)₄-type synthetic peptides (directly inspired by squid beak His-rich proteins) illustrate how a single residue controls an entire coacervate: replacing leucine (hydrophobic) with valine yields smaller, less stable droplets, regardless of chirality. The Miserez group (NTU, Singapore) showed that a single amino acid mutation modifies the viscoelastic properties of these condensates, confirming that sequence logic operates at residue-level resolution. This is precisely what we observe for mefp-12, where histidine (pH switch) and tyrosine (π–π stacking) jointly govern LLPS and solidification.
Kim et al. 2025, Biomolecules · Wu, Miserez et al. 2024, Communications Chemistry · Cao et al. 2025, Nature Communications · Han et al. 2026, Angewandte ChemieKim et al. 2025, Biomolecules · Wu, Miserez et al. 2024, Communications Chemistry · Cao et al. 2025, Nature Communications · Han et al. 2026, Angewandte Chemie